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氧化苦参碱的药代动力学、毒理学及药理作用

作者:

关键词:

摘要：

高佩佩(1990-)，女，博士生，研究方向：神经退行性疾病，E-mail:；

龙建纲(1974-)，男，博士，教授，研究方向：衰老及相关疾病的发生机制及其早期干预策略, 通讯作者，Tel: ，E-

苦参素源自于具有多种药理用途的豆科槐属植物苦参和苦豆子，由氧化苦参碱(含量>98%)和极少量氧化槐果碱组成。在临床上，有关氧化苦参碱的应用制剂主要为氧化苦参碱注射液、氧化苦参碱胶囊以及片剂，主要用于乙型肝炎及肿瘤的治疗。近年来的研究证据表明，氧化苦参碱具有抑制炎症、清除自由基、保护肝脏、免疫调节、神经保护等药理作用，可能在改善代谢和老龄相关认知功能退变等方面具有良好的临床应用前景。本文就氧化苦参碱的研究现状进行综述总结。

1 氧化苦参碱的理化性质

氧化苦参碱具有四环喹嗪啶类结构，属弱碱性生物碱(pKa=6.71)，其还原形式为苦参碱(Fig 1)。两种生物碱之间的差异在于氧化苦参碱的N位上存在1个氧离子。氧化苦参碱因含有半极性配位键，其亲水性比苦参碱更强，难溶于乙醚，可溶于氯仿。

2 氧化苦参碱的药代动力学

2.1 吸收不同给药途径的氧化苦参碱药代动力学具有一定的差异(Tab 1)。兔子耳缘静脉快速给药后，药物的血浓时程符合二房室模型，效应与效应室浓度之间的关系符合S形Emax模型。氧化苦参碱灌胃Beagle犬，药时数据符合二房室模型，该药吸收快、分布快、末段消除慢，其Tmax、T1/2α、T1/2β分别约为60、51、330 min[1]。氧化苦参碱尾静脉注射和灌胃两种方式在大鼠体内的药代动力学结果表明，氧化苦参碱在大鼠体内拥有较短的半衰期和较低的生物利用度，可能是由于氧化苦参碱较强的水溶性，所以通过生物膜的难度较大。

在人体试验中，对10名体质健康的男性志愿者禁食半天后，单次注射氧化苦参碱注射液400 mg，其体内过程符合二房室模型[2]。当受试者口服600 mg苦参素软胶囊后，达到血药浓度峰值(0.79 mg·L-1)的时间为101.4 min左右，出现消除半衰期的时间为148.8 min，苦参素软胶囊的治疗效果可能是氧化苦参碱及其代谢物苦参碱二者相互作用的结果[3]。

Fig1Thechemicalstructureofoxymatrine(A)andmatrine(B)

2.2 分布口服氧化苦参碱后，在组织内的含量分布逐次为肾、肝、脾、肺、脑、心和血，以肾排泄为主，在24 h内消除。氧化苦参碱的分布在肝脏中比较集中，血药浓度相比苦参碱较高，这是因为氧化苦参碱的药代动力学特性随其氧化结构改变的分子极性而变化。进入人体后的氧化苦参碱，在肝脏组织中比较集中，血中氧化苦参碱的浓度相对较高，消除半衰期在0.5 h左右。为使氧化苦参碱达到预期的有效血液浓度，在临床上可采用静脉滴注的方式给药。

2.3 代谢氧化苦参碱与苦参碱在体内可以转化(Tab 2)。氧化苦参碱以肌肉注射的方式给予大鼠后，组织、尿液中以氧化苦参碱为主；而氧化苦参碱以灌胃方式给予大鼠后，药物在组织和尿液中以苦参碱为主。氧化苦参碱向苦参碱的转化主要在胃肠道中发生。另有研究表明，口服氧化苦参碱24 h内，在人体尿液中检测出的主要成分是苦参碱[6]。王明雷等[7]观察人肠内菌对氧化苦参碱的代谢时，分别采用离体和整体实验，在离体实验中，最终代谢产物为苦参碱；大鼠整体肠道实验在给药3 h后，可在血液中检测到氧化苦参碱和苦参碱，且以苦参碱为主。上述结果提示，氧化苦参碱可能通过胃肠道中的酶催化还原生成苦参碱。

Tab1ThepharmacokineticcharacteristicsofoxymatrineindifferentroutesofadministrationSpecieRouteofmedicationDosageTmax/minT1/2α/minT1/2β/minPharmacokineticsHealthymaleIntramuscularinjec-tion[2]400mg15.-chambermodelTakeorally[3]600mg101./148./BeagledogIntragastricadministra-tion[1]30mg·kg-160±±96Two-chambermodelSDratIntragastricadministra-tion[4]125mg·kg-/113./Tailintravenousinjec-tion[4]25mg·kg-1//79./Intragastricadministra-tion[5]2mg·kg-17./386./

Tab2ThedistributionandmetabolicmodeofoxymatrineindifferentroutesofadministrationSpecieRouteofmedicationDosageTissuedistributionMaincomponentsofurinaryexcretionEffectRatIntramuscularinjection[6]100mg·kg-1OxymatrineOxymatrineOxymatrinetrans-formslessinvivoRatIntragastricadministration[6]100mg·kg-1OxymatrineMatrineOxymatrinetrans-formsmoreinvivoAdultIntragastricadministration[6]380uM/MatrineOxymatrinetrans-formsmoreinvivo

2.4 排泄大鼠肌肉注射氧化苦参碱后，24 h内经尿道可排出给药量的75.7%，8 h内经胆汁排出20.1%，粪便中未检测出药物含量。氧化苦参碱灌胃给予大鼠，24 h内可排出给药量的25.7%，而胆汁却排出很少，粪便中未检测出药物含量。大鼠静脉注射复方苦参碱注射液，其中含有的氧化苦参碱主要通过肾脏以尿液排泄为主，一部分通过胆汁排泄，关于胆汁排泄的部分是否再次进入体液循环以尿排泄，还未证实[8]。成人口服氧化苦参碱，24 h内尿道可排出给药量的70.1%[6]。

文章来源：《生态毒理学报》网址: http://www.stdlxbzz.cn/qikandaodu/2020/1003/369.html