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二磷酸果糖三钠盐的毒理学研究

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0 引言

1,6-二磷酸果糖三钠盐（Fructose 1,6-diphosphate trisodium salt），简称FDP，是糖酵解过程中一种重要的代谢产物，具有调节糖酵解中限速酶磷酸果糖激酶及丙酮酸酶活性的功效，可以从分子水平恢复、改善细胞代谢[1-2]。其口服制剂和注射液临床上多用于治疗心绞痛、心肌缺血、心肌梗死、休克或大面积烧伤等[3-4]。除了临床应用外，FDP还具有抗疲劳、耐缺氧的保健功能。关于FDP的安全性，已经有注射毒性研究的报道[5-6]。本文针对1,6-二磷酸果糖三钠盐（FDP）的口服应用，进行了急性毒性试验和遗传毒性试验，为口服用药和保健食品的开发提供依据。

1 材料与方法

1.1 材料

1,6-二磷酸果糖三钠盐，白色结晶粉末，纯度≥96%，由国内某企业提供。

1.2 试验动物

由山东大学实验动物中心提供的健康SPF级昆明种小鼠。实验环境温度20℃～24℃，相对湿度40%～60%。

1.3 试验方法

1.3.1 小鼠急性毒性试验（最大耐受量MTD试验）

健康昆明种小鼠20只，雌雄各占一半，体重为18～22g。取样品10g，用蒸馏水溶解并定容至25mL，小鼠空腹16h后，每次间隔4h，以0.25mL/10g.bw容量灌胃2次，总剂量为20.0g/kg.bw，连续观察14天并记录小鼠中毒表现及死亡情况。

1.3.2 遗传毒性试验

1.3.2.1 Ames试验

采用鼠伤寒沙门氏菌组氨酸缺陷型TA97、TA98、TA100、TA102四株试验菌进行试验，多氯联苯（PCB）诱导的大鼠肝匀浆为体外代谢活化系统。试验组设 8、40、200、1000、5000μg/皿 5 个剂量，每个剂量做3个平行。称取1.25g样品，用蒸馏水溶解并定容至25mL，混匀，灭菌，4℃存放备用。临用前将上述溶液依次用灭菌蒸馏水稀释成：μg/mL（原液）、μg/mL、2000μg/mL、400μg/mL、80μg/mL。在顶层琼脂中加入0.1mL试验菌液、0.1mL受试样品溶液（溶剂对照组加0.1mL灭菌蒸馏水）和0.5mL S-9混合液（需要代谢活化时），混匀后倒入底层培养基平板。设自发回变和阳性对照。37℃培养48h并计数每皿回变菌落数。受试物的回变菌落数达到自发回变菌落数的2倍以上，并具有剂量-效应关系则为阳性。试验在相同条件下重复操作两次。

1.3.2.2 小鼠骨髓嗜多染红细胞微核试验

筛选50只体重25g～30g小鼠，随机分5组，每组10只，雌雄各半。受试物设2.50、5.00、10.00g/kg.bw三个剂量。以环磷酰胺（剂量为40mg/kg.bw）为阳性对照，蒸馏水为阴性对照。分别称量受试物 2.50、5.00、10.00g，用蒸馏水溶解，定容至25mL，灌胃量为0.25mL/10g.bw。间隔24h，共灌胃2次，末次灌胃后6h，处死小鼠，取胸骨骨髓涂片并固定染色，在光学显微镜下，观察200个嗜多染红细胞PCE并计数正染红细胞NCE，计算PCE/NCE比值，每只小鼠计数1000个嗜多染红细胞，对微核率（以含微核的嗜多染红细胞千分率计）进行统计学处理。

1.3.2.3 小鼠精子畸形试验

筛选25只体重30g-35g的性成熟雄性小鼠，随机分5组，每组5只，受试物剂量分别为2.50、5.00、10.00g/kg.bw。以环磷酰胺（40mg/kg.bw）为阳性对照，蒸馏水为阴性对照。分别称取受试物 2.50、5.00、10.00g，用蒸馏水溶解，定容至 25mL，灌胃量为0.25mL/10g.bw。每天灌胃，连续5天，末次灌胃后30天处死小鼠，取附睾制片，染色，每组统计5只动物，每只动物计数1000个精子，要求结构完整，计算精子畸形率（以百分率计）并进行统计学处理。

2 结果与分析

2.1 急性毒性试验

由表1可见，将1，6-二磷酸果糖三钠盐以20.0g/kg.bw的剂量给小鼠灌胃后，部分小鼠出现步态不稳，易跌倒，约45min后症状消失，继续观察14天，无明显的中毒症状，也无死亡。将小鼠处死后进行解剖检查，心脏、肺、肝脏、脾脏、肾脏、胃、肠等主要器官，均未见明显异常改变。受试样品对雌雄小鼠的MTD均大于20.0g/kg.bw。

表1 1,6-二磷酸果糖三钠盐对小鼠的急性毒性试验结果性别初始体重（g,±s）途径 MTD(g/kg.dw)雄 20. 27. 33. 经口＞20.0雌 19. 24. 28. 经口＞20.0±s）7天体重（g,±s）14天体重（g，

2.2 遗传毒性试验

2.2.1 Ames 试验

由表2、表3可见，1，6-二磷酸果糖三钠盐各剂量组回变菌落数均不超过自发回变菌落数的2倍，且无剂量-效应关系，对鼠伤寒沙门氏菌四株菌株，在加与不加S-9混合液时，均未呈现遗传毒性。

2.2.2 小鼠骨髓嗜多染红细胞微核试验

由表4可见，1，6-二磷酸果糖三钠盐各剂量组与阴性对照组相比微核率无统计学差异（P＞0.05）；环磷酰胺组与阴性对照相比有显著性差异（P＜0.01）。1,6-二磷酸果糖三钠盐对小鼠骨髓嗜多染红细胞微核率无影响。各组未见明显细胞毒性。

文章来源：《生态毒理学报》网址: http://www.stdlxbzz.cn/qikandaodu/2021/0307/647.html