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良好实验室规范下生态毒理测试的日程设计与合

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经济合作与发展组织(Organization for Economic Co-operation and Development, OECD)良好实验室规范(Good Laboratory Practice, GLP)原则中对GLP的定义为：“GLP是一种有关非临床人类健康和环境安全试验的设计、实施、查验、记录、报告及归档等组织过程和条件的质量体系”。其中，“设计”是GLP实验的前提和关键环节，任何GLP研究都必须在研究启动之前具备周详和可操作的计划，也就是研究计划书。所以，研究计划作为控制生态毒理研究实施的书面文件，无论从逻辑性还是科学性来说，重要性不言而喻。

在OECD GLP法规中，将研究计划定义为：“规定研究实施的目的和试验设计，以及其修订内容的书面文件”。因此，研究计划必须满足2个要点，一是内容必须清楚，二是必须为最新正式版。从内容上来说，计划书需要符合5W1H原则(who(谁去做)，why(为什么)，when(何时做)，where(何地做)，what(做什么)，how(怎么做))，具体为人员职责、测试场所、测试时间、测试对象、操作内容和实施方式。从管理上来说，最为重要的就是控制所有参与操作的人员都能获取最新版的正式计划书。这才能确保试验人员能够了解试验内容，提前准备和安排生物、材料和仪器等，确保在试验开始时试验体系和设备等处于良好状态。

在生态毒理研究中，每个研究都可能是由多个不同活动组成的复杂过程，研究周期短则几个小时，长至几年不等，整个过程需要多个操作人员和技术人员共同配合。因此，为了确保研究实施有序合理、人员配合默契以及资源使用高效，尤其对于那些时间周期长、牵涉操作复杂的研究，计划书的设计就成为研究成功与否的关键要素，而其中最为关键的要素就是时间的安排和规划。

在实际工作中，GLP测试机构在计划书中的时间安排和日程管理方面，存在很多疑惑，有时难以在合规性和实践性中间找到平衡点，比如，如何定义第一次采集数据的活动和最后一次采集数据的日期？如果实际日期与预计日期不一致时，是否要进行修订或者开展偏离流程？试验起始日期是否应该与研究启动和结束日期存在逻辑关联性？

所以，试验机构希望能够建立一种机制来合理地定义和设计计划书中的试验日程，使其即能满足GLP法规和监管机构要求，同时也能灵活应对试验操作中的随时可能发生的不确定性情况。因此，结合生态毒理研究的实际工作流程，从法规规定、检查要求、研究属性和科学管理等几个方面出发，对该问题进行探讨。

1 GLP法规对计划时间的管理要求(Proposed date requirements of the GLP regulations)

在OECD、美国食品药品监督管理局(United States Food and Drug Administration, US FDA)、美国环境保护局(United States Environmental Protection Agency, US EPA)，日本厚生省等发布的GLP法规中，以及瑞士的GLP法令(Ordinance on Good Laboratory Practice, OGLP)和欧盟的GLP法规中，均有对计划书中试验时间点的定义和规定，部分监管机构也发布了指南进一步对计划书时间点的要求进行解释，这都为检测机构在实际管理中提供了指导和参考。

1.1 OECD GLP法规中的规定

OECD GLP法规[1]规定计划书中至少应该包括研究启动时间(项目负责人批准计划书的签名日期)、预计的试验开始时间和预计的试验完成时间，在研究报告中应该包括试验开始和试验完成日期。

OECD GLP法规给出了以下4个时间点的定义：(1)研究启动时间：项目负责人签署计划书的日期；(2)试验开始时间：第一次采集研究相关数据的日期；(3)试验完成时间：最后一次采集研究相关数据的日期；(4)研究完成时间：是指项目负责人签署最终报告的日期。

其中，研究开始和研究完成日期定义很容易理解，并已经在业内形成共识。但是对于预计试验开始时间和预计试验完成时间的定义却比较宽泛，也曾引起行业内的广泛讨论。

1.2 US FDA的GLP法规中的规定

美国共有3部GLP法规，分别是US FDA管理的《非临床研究的良好实验室规范》(21 CFR Part 58)(简称FDA GLP法规)，US EPA管理的《联邦杀虫剂、杀真菌剂和灭鼠剂条例》(FIFRA)的GLP法规(40CFR 160 GLP)(简称FIFRA GLP)和《有毒物质控制法》(TSCA)的GLP法规(40 CFR 792)(简称TSCA GLP)，FIFRA GLP与TSCA GLP法规内容基本一致。

FDA GLP法规在非临床研究的良好实验室管理方面具有很高的权威性，自1979年开始实施，适用范围为食品、色素添加剂、动物用药、人用药、生物产品、人类医用设备、诊断制剂及电子产品和动物食品添加剂等。

1978年版的FDA GLP法规(§58.120(a)(4))[2]规定：“计划书中需要列明试验预计开始和结束日期”。但是实际上，由于不同测试领域的机构对该条款的理解不同，最后实际的做法相去甚远，所以，US FDA在1981年发行的《GLP问题与回复指南》[3]中特别对该规定进行了解释，首先，US FDA明确说明项目负责人(SD)在编制计划书时，应该在计划书中给出包括预计试验起始日期在内的日程，而这个试验预计起始日期的设置允许一定的灵活性。其后，US FDA结合实际为测试机构提供了具有参考价值的做法，具体如下：将预计的试验起始时间分别设置为第一次施药日期和最后一次施药的日期，或是试验体系开始分配到研究的日期和解剖最后一只动物的日期，或是接受试验体系的日期到最终病理学诊断的日期。

文章来源：《生态毒理学报》网址: http://www.stdlxbzz.cn/qikandaodu/2021/0710/1572.html